高压氧与脑复苏

奥克斯康复医学研究院  刘长文

【编者按】刘长文教授系我国著名重症康复专家、奥克斯医疗集团首席重症康复专家、副院长。原浙江省医学会重症医学分会副主任委员、原杭州市医学会重症医学分会主委、华东地区危重病急救医学专业协作委员会常委、浙江省医学会物理医学与康复学分会重症康复学组组长。重症和儿童重症康复学科带头人。主编完成【危重症脏器支持与护理】【危重症临床监测与处置】和【高危孕产妇重症监测与治疗】等著作，均由人民卫生出版社出版。领衘编写浙江省重症康复专家共识，倡导组织多学科团队（MDT）参与康复计划实施，促进患者更好恢复。获杭州市德技双馨名医师称号和第四届中国医师奖。

引言

众所周知，高压氧医学的起源和发展与潜水医学的历史有着密切的联系。虽然深海的吸引力很容易理解，但在世界海洋表面下冒险所产生的各种不愉快的物理后果，直接导致了现代医学中压缩气体疗法的许多应用。虽然基于科学的应用高压氧技术是一个相对近期的发展，在十九世纪，1834年，法国Junod建造了一个高压氧舱，用2到4个绝对大气压(ATA)的压力来治疗肺失调。1837年，Pravaz建造了当时最大的高压氧舱，治疗各种疾病。

1877年，发明了第一个移动式高压氧手术室，那时，高压氧室已经在欧洲所有主要城市都可以使用。有趣的是，对于高压氧治疗并没有普遍的理论基础，因此处方也各不相同。那时还没有方法来估计血液中氧气的分压，19世纪后半叶，高压氧中心被宣传为可与健康水疗媲美。1855年Bertin就这个主题写了一本书，并建造了自己的高压氧舱。20世纪20年代堪萨斯城(Sellers1965)。Cunningham第一次使用他的高压氧舱治疗在第一次世界大战结束时席卷美国的西班牙流感病的受害者。观察到，在海拔越高的地区，这种疾病的死亡率越高，他推断，这与气压因素有关，声称他在紫绀和昏迷的病人中取得了显著的改善。

全脑缺氧/缺血的高压氧冶疗

Hutchison et al.和(1963)Mathieu et al.(1987)的研究，开启了全脑缺氧/缺血的高压氧冶疗。Mathieu使用高压氧治疗170例不成功的缢死患者，其中意识受损的患者34例接受常规治疗(NBO)治疗，136例接受高压氧治疗，发现如果在发病后3小时进行高压氧治疗，意识恢复快且无后遗症。34例NBO患者均有轻微神经系统问题(85比56% p<0.001)。更严重的昏迷需要更多的治疗，但即使是最严重的昏迷，平均也只有8.9次高压氡治疗( HBOT)。本研究使用的压力为2.5 ATA/90分钟。

1968年在法国北部的Mathieu医院中安装了高压氧室，并在1973年进行了回顾性对照研究(Voisin)，这项研究比较了1968年之前接受标准治疗(常压氧)患者和1968年之后接受HBO治疗的患者。这一系列的170名患者已经扩展到305名，高压氧治疗降低了39%的死亡率和59%的神经后遗症。作者表示，HBO提供了更快、质量更好的恢复。再次强烈主张HBO在缢死伴意现障碍应在最初几个小时内进行。Shn-Rong(1995)对336例心脏骤停（溺水、缢死、电击、一氧化碳、创伤性脑损伤及其他中毒性和窒息性昏迷）患者应用高压氧治疗，提示超急性(损伤后少于或3小时)治疗，在2~ 2.5 ATA时，心脏骤停复苏率为62.5%早期治疗效果最好，延迟治疗需要更多次的HBOT。最显著的是心脏骤停复苏率同时意识的恢复率为55~85 % ，远高于常规治疗心脏骤停复苏率。美国加州洛杉矶Delisle Design Works设计的移动高压氧舱（2016），可在复苏现场对患患行HBOT，可在入院后与院内高压氧舱对接，称高压氧EMS。

Hutchison等人(1963年)在新生儿窒息复苏中的初步结果显示，在本研究中， 555名婴儿在出生后2~38分钟开始HBO治疗。采用1.4 ~ 1.5 ATA和2 ~ 3ATA。约三分之一的患者在第一次治疗后病情好转54%的人出院。Baiborodov(1997)对儿科高压氧在缺氧/缺血性脑病的足月新生儿(>36周妊娠)的34项研究结果进行分析，似乎大多数患者的高压氧治疗时间超过了3小时的时限(<损伤后 48小时) ,使用的压力为1.3 - 1.7 ATA，显示高压氧治疗可降低死亡率和神经系统后遗症。

快速脑复苏的病理生理

快速脑复苏的成功需要充足的高能磷酸盐供应。主要需要三磷酸腺嘌呤(ATP)。呼吸酶链嵌在线粒体的膜间间隙(IMS)内膜中，电子输送系统(ETS)利用三羧酸循环为ATP的生产提供电子能量。实际上，ETS是由四个相连的呼吸，酶复合物I-IV组成，氧与细胞色素aa3结合，ETS复合物(复合物IV)为呼吸酶链提供动力，通过内膜将氢离子(H+)输送到IMS，以丰富IMS的H+供应。这个H+为静/转子微型机器酶为ATP合酶(复合体V)提供动力，细胞色素aa3氧化还原状态与总ATP水平相关。氧气也可认为是一种药物，它有一个剂量反应曲线，合适的HBOT的时长和压力可有效减少患者氧债(或ATP债)，是目前研究的热点

轻度缺血/缺氧和ATP耗损似乎主要影响线粒体，特别是在再灌注期，超急性(损伤后少于或3小时)、急性(损伤后 48小时)、亚急性(损伤后49小时到1个月)和慢性(损伤后大于1个月)。导致不同时间段的缺血/缺氧程度不同，且分布在大脑的不同区域。严重血流量减少的主要损伤是导致ATP衰竭、膜离子泵失效、细胞肿胀和最终坏死(Borgens and Liu-Snyder 2012)。继发性损伤会导致早期电复极化损伤(Borgens and Snyder 2012)，随后是炎症过程，其中的一个组成部分是再灌注损伤(Pundik et al.)。线粒体膜超极化引起活性氧物种的爆发，通过细胞内信号机制引发凋亡级联反应(Sanderson et al. 2013)。随后更严重的缺血/缺氧表现出异质性脑损伤。

另一方面，昏迷是由双侧大脑皮质、脑干近端(网状激活系统)或两者的弥漫性破坏(功能或解剖)引起的各种脑损伤引起的一种神经状态(Rossor 1993)。昏迷的特征是觉醒水平的改变，范围从轻度嗜睡到深度昏迷，并根据一些量表进行分级，其中最著名的是格拉斯哥昏迷量表(Teasdale and Jennett 1974)。在稍后回顾的研究中，昏迷通常指的是更严重的连续体末端无反应、姿势和神经植物性体征。由于缺乏对确切的病理靶点及其氧敏感性的认识，HBO在急性全球缺血/缺氧时变得复杂。据推测，缺血后低灌注可能导致蛋白质合成受阻(Siesjö et al. 1995)。高压氧的积极作用后来在多个研究中被证明是由于缺氧逆转和对细胞能量代谢、线粒体、离子稳态、膜完整性、基因诱导、以及大量尚未确认的目标。正如后来许多研究表明的那样，由于氧的消耗超过供应而产生的氧债，ATP供给能量不足。临床上用测定血清乳酸水平来测定氧债的时间滞后是不准确的。

心肺复苏指南与高压氧

目前，美国有超过1200个高压氧中心，但据估计，除了减压病和一氧化碳中毒外，这些中心中只有不到5%常规治疗神经系统疾病。在2007年欧洲高压医学委员会（ECHM）会议，建立了一项关于在高压设施中对危重病人的管理的指导方针。在病人管理方面，只有在对重症监护中心(ICU)和病人的临床情况进行风险/效益评估后，HBOT才应该被纳入ICU患者的整体护理中，并且不应HBOT而延迟或中断他们的整体管理。在欧美国家严格管制的医疗系统中，在心肺复苏(CPR)中使用HBO有特别的注意事项。在美国尤其如此，美国心脏协会(AHA)、美国外科医生学会(ACS)或医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)都没有将HBO作为潜在的高级心脏复苏(ACLS)和高级创伤生命支持(ATLS)治疗药物考虑。脑细胞功能依赖ATP供能，形成ATP必须有氧气，但不适当的氧疗可能是有害的。最近的文献研究了ACLS对急性心肌缺血的复苏管理，AHA 2015指南的建议是如果患者发生心肌缺血，脉搏氧饱和度为94%，则不应使用辅助氧疗(2015，Stub et al. 2015)。即使有这样的限制，氧气也被AHA认为是一线治疗药物。除了电除颧外，在ACLS中目前的AHA 2015指南中更新了碳酸氢钠、氯化钙、血管加压素，甚至部分使用阿托品、肾上腺素和低体温的疗效分类,说明很多治疗药物会随着治疗效果进行调整。

对指南的合理解释

传统上对缺氧最敏感的两个器官是心脏和大脑，正常情况下脑血流量为Q＞50ml/100g/min,电生理功能障碍Q＜30ml/100g/min,离子平衡失调Q＜20ml/100g/min,生物死亡Q＜5ml/100g/min。氧疗的目的是在腺粒体呼吸链酶链自身因缺氧而降解之前，将氧气送到内呼吸链（ETS）中的细胞色素aa3受体，进一步产生ATP。大脑的功能依赖于血液的流动，将氧气输送到线粒体内部空间，使氧气张力保持在1mmHg。否则，不理想的氧气输送会使线粒体呼吸酶链因自身因缺氧而降解，大脑就会功能失调，如不适当的氧供会诱导产生氧自由基（ Meter et al. 2008)。由于上述原因， HBO在ACLS中的应用主要集中在剂量-效应关系上，线粒体呼吸链最好存在于适当的氧气中，线粒体需耍在1mmHg氧而不是低于或高于此水平。在全脑缺氧/缺血中，细胞色素aa3在缺血神经系统组织中所需的氧气可能需要高压给氧达到吸入氧的表面当量分数(surface equivalent fraction of inhaled oxygen SEFIO 2)200~300%的水平来解决缺血损伤(Van Meter 2009)。已发表的报道并在动物对照研究中复制心脏骤停后HBOT的观察，动物试验（成年猪）在复制心脏骤停后3分钟除了基本的心肺复苏术以外加用吸入氧为100% (FIO 2 100%) )的高压治疗，SEFIO 2为400 - 600%，观察到HBO组生命延长23分钟。结论为高压氧可改善常温猪心肺骤停后自主循环的恢复率，同时也观察到第一次HBO治疗后活性氧增加，但随后氧自由基（ROS）代谢产物异前列腺素F2（F2-isoprostane）未增加，可能与体内抗ROS潜力有关（Trauma Mon. 2016）。全脑缺氧/缺血的高压氧冶疗已取得令人鼓舞的效果。

最近，一种基于极谱的针状探针可以在体内插入组织，可以产生实时连续的组织ATP定量水平(Llaudet et al. 2019)。在未来，单光子发射计算机断层扫描（SPECT ）能够跟踪全脑缺氧/缺血的全身细胞色素aa3氧化还原状态，并将其与全身ATP水平相关联，为必要的HBOT提供指导，有效减少患者的氧债。在治疗过程中的任何时间点，在任何一次HBO之前和之后进行SPECT，都可以帮助识别受伤的大脑是否启动或继续高压氧治疗。

AHA 2015指南的建议是提供给心脏病人的ACLS ,使用21%FIO2,而100% FIO 2是不可取的,但对全脑缺氧/缺血患者的ACLS高压下给予100% FIO 2使SEFIO 2为400 - 600%可能是最佳选择(Van Meter and Harch 2019)。仅用气体扩散的原理就能解释HBO为何在血流量低的情况下，微血管输送溶解氧到细胞组织为线粒体提供生理量的氧气，即使在严重受损的微血管系统中，也已证实存在血浆的实质流动(Bigelow 1964)。事实上，早在50多年前，Boerema就在动物和人类身上证明了使用HBO而不需要血液来维持生命 (Boerema et al. 1959)。

我们的实践

我院2016.7~2019.12月共收治心肺复苏33例,完全恢复24例,完全恢复占73%,经矢状窦静脉获取氧代谢指标,并与传统治疗比较,发现HBOT可增加脑有氧代谢,促进脑功能恢复。全部病例转运均采用转运呼吸机,途中心电、氧饱合度连续监测，高压氧舱内由ICU医生、护士陪护,使用高压氧舱内专用呼吸（刘长文等中华航海与高气压医学杂志2020）。

结束语

随着重症医学和高压氧医学的不断发展和高压氧舱内专用呼吸机的研发,使心肺复苏早期高压氧治疗成为可能.心肺复苏后自主循环恢复即行HBOT,目前国际上己采用移动高压氧舱,使患者在复苏的早期即可高压氧舱治疗. 高压氧舱内内呼吸机应用应由高压氧舱合格的工作人员（高压医学和重症监护医学）控制和监督.《中国高压氧在脑复苏中的应用专家共识2020》指出在早期呼吸机支持下HBOT应用对心肺复苏脑复苏无疑是一条有效的措施。

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